Dal XVI agli inizi del XIX secolo, Mazara del Vallo attraversò un lungo periodo di decadenza che toccò tutti gli aspetti della vita sociale, economica e demografica. Sotto il dominio spagnolo, con un breve intermezzo sotto i Savoia e gli Asburgo, e successivamente sotto la monarchia borbonica, la città si trovò in una condizione di stallo. La popolazione, già ridotta a circa 6.000 unità agli inizi del XVI secolo, non superò mai i 7.600 abitanti nei secoli successivi. Le terre erano saldamente nelle mani del clero e della nobiltà, mentre le attività commerciali languivano.
La borghesia mercantile era scomparsa o si era impoverita, assimilandosi alla nobiltà terriera. Al di sotto di queste due classi privilegiate si trovava il ceto plebeo, composto da braccianti, artigiani, bottegai, manovali e pescatori. Vivevano in condizioni di estrema povertà, spesso di miseria, oppressi dalle gabelle, dai tributi e dalle frequenti carestie, carestie e pestilenze. Nel libro Conoscere Mazara di Antonino Sammartano si legge: "Le cronache registrano tumulti popolari scoppiati nel 1630 e nel 1647, accompagnati da manifesti di impre- cazione contro i sovrani spagnoli («mora il mal governo rex hispaniorum»); la radice di questi tumulti era certa- mente nelle intollerabili condizioni di vita della popola- zione.
La miseria e la fame spingono ad arrangiarsi. Nelle campagne cominciò a imperversare il brigantaggio: i mal- fattori si organizzavano in bande per compiere furti e delitti di ogni genere. Celebre fu più di tutte la banda di Antonio Catinella che, dopo essere tante volte sfuggito alle forze dell'ordine, fu alla fine catturato a Pisa per essere poi impiccato a Palermo (11 Maggio 1706)." Anche le finanze del Comune non erano floride: fino alla prima metà del XVIII secolo, le entrate superavano di poco le 1.600 onze all'anno, e gran parte di esse finiva nelle casse della Regia Curia.
Ancora agli inizi del XIX secolo, il sindaco Girolamo Sansone lamentava l'esaurimento della cassa comunale, mentre gli amministratori dell'Ospedale di Mazara non erano più in grado di accogliere infermi e provvedere all'illuminazione. " Ancora agli inizi del XIX secolo, anche se le entrate erano aumentate, il sindaco di Mazara, Girolamo Sansone (ormai, abolita la magistratura dei Giurati, le città erano amministrate dal Sindaco e dai decurioni), scriveva, in una lettera del 1821, all'Intendente del Vallo di Trapani: "la cassa comunale è esausta"; e l'anno successivo gli amministratori dell'Ospedale di Mazara si rivolgevano al medesimo Intendente lamentando che la struttura ospedaliera non era più in grado di ricevere infermi e somministrare olio ai lumi delle camere e della chiesa". Nel 1817, con l'abolizione dei tre valli storici della Sicilia (Mazara, Noto e Demone) e la sostituzione con sette nuovi valli, Mazara perse anche sul piano giuridico-amministrativo quel primato sulla Sicilia occidentale che aveva già da tempo perso sul piano economico. Nonostante il declino generale, questi tre secoli videro anche una significativa fioritura della cultura e delle arti.
Le chiese di Mazara furono arricchite di preziose opere d'arte e alcune di esse vennero ristrutturate. "L'età del Rinascimento vide fiorire anche a Mazara umanisti e letterati, fra i quali si distinsero Gian Giacomo Adria (1485-1560), medico insigne (consultato anche dall'imperatore Carlo V e dal papa Clemente VII), autore di opere di medicina, di opere poetiche e storiche sulla Sicilia e su Mazara, e Ippolito d'Ippolito (morto nel 1579), cultore delle «humanae litterae» e autore di una raccolta di epigrammi latini.
La venuta dei Gesuiti nel XVII secolo e la scuola che essi fondarono diedero un nuovo impulso alla cultura, che, nel campo delle lettere, vide fiorire il poeta Vincenzo Arnao (1568-1625), apprezzato autore di sillogipoetiche dialettali, e Anselmo Sansone (morto nel 1696), autore di opere teatrali, fra le quali una tragedia intitolata "Maria Stuarda". Nella seconda metà del '700, l'espulsione dei Gesui- ti dalla città non compromise gli studi e la cultura, che ebbero nel Seminario un centro vivo, dove si coltivavano non solo studi teologici, ma anche discipline umanistiche e scientifiche. Il XVIII secolo conobbe, infatti, numerosi maestri ed eruditi, fra i quali Vito Pugliese (1770-1846), autore di varie opere di contenuto storico. Va ricordato anche Tommaso Sciacca (1734-1795), apprezzato pittore, che operò non solo a Mazara, ma anche a Roma e nel Veneto."
